Muzeum města Brna bylo založeno v roce 1904. Prvním sídlem byly prostory dnešní Nové radnice. Muzeum navazuje na odkaz významného brněnského měšťana Heinricha Gomperze, který mu své sbírky daroval. Od roku 1935 bylo pak městské muzeum přestěhováno na Šilingrovo náměstí (dnešní Hotel Barceló), do tzv. Městského dvora.
Zásadní zlom nastal roce 1960, kdy došlo k přestěhování muzea na hrad Špilberk, což podstatně ovlivnilo celý jeho budoucí vývoj, charakter i podobu. V roce 1962 byl hrad prohlášen Národní kulturní památkou.
Pátrací hra Poznejte Špilberk vznikla v Muzeu města Brna s podporou Ministerstva kultury České republiky v roce 2022.